Av Marthe Norreen Thorsen
Stipendiat ved TREC
Dyp venetrombose er en type blodpropp som oppstår i de dype venene, oftest i beina. I noen tilfeller kan blodproppen løsne og vandre til lungene, hvor den kan gjøre stor skade og i verste fall føre til død. Det er derfor viktig å avdekke hvilke mekanismer i kroppen som fører til dannelse av blodpropp slik at man kan gjøre forebyggende tiltak og finne bedre behandlingsmetoder. En nylig publisert artikkel viser hvordan immunceller kan spille en viktig rolle på bakgrunn av at de bidrar til dannelsen av blodpropp.
Først litt bakgrunnsinformasjon
Immunceller er en del av vårt immunforsvar og skal hjelpe kroppen med å bekjempe infeksjoner forårsaket av bakterier og virus. Vi har mange ulike typer av immunceller og de har alle ulike og viktige oppgaver, men her fokuseres det bare på to av dem.
Nøytrofile granulocytter er blant de første cellene som kommer til et infeksjonsområde, og de har flere måter å bekjempe infeksjoner på. En av deres egenskaper er at de kan frigi DNA (arvestoff), og DNA-bindende proteiner til utsiden av cellen som fungerer som et klebrig nett som fanger mikrober og har en antibakteriell funksjon. Disse nettene kalles «Neutrophil extracellular traps», forkortet NETs. Alt i alt er de nøytrofile granulocyttene med på å hindre spredning av infeksjoner og rekrutterer også andre immunceller til et infisert område slik at disse kan «rydde opp».
En annen type immuncelle kalles «Natural Killer cell» (heretter omtalt som NK-celle), fordi den blant annet gjenkjenner celler som er blitt infisert og dreper disse for å hindre spredning av mikrober. De har også en viktig oppgave med å gjenkjenne kreftceller og hindre at disse sprer seg.
I en nylig publisert forskningsartikkel (1), har forskere brukt tre musemodeller for å vise hvordan nøytrofile granulocytter og NK-celler kan være involvert i blodproppdannelse. Den første musemodellen var villtype, som vil si at det ikke var gjort noen genetiske endringer med den. Musemodell nummer to hadde slettet genet for ett signalmolekyl kalt «interferon gamma» (IFNγ), slik at dette molekylet ikke kunne produseres i disse musene. Interferon gamma er et molekyl som fungerer som en på-bryter for aktiviteten til ulike immunceller. Den tredje musemodellen hadde fått slettet et gen kalt «Tbet». Genet koder for et protein som regulerer produksjonen av interferon gamma. Mangel på dette proteinet vil derfor indirekte hindre produksjonen av interferon gamma og dermed kan ikke immunceller aktiveres via denne mekanismen i denne musemodellen.
I forskningsartikkelen ønsket forskerne å fremkalle en blodpropp i musene, og blokkerte derfor delvis en større vene nær hjertet. Påfølgende lav blodsirkulasjon førte til levring av blod, noe de ønsket for å kunne sammenligne effekten dette hadde på blodproppdannelse i de tre musemodellene.
Hva viser eksperimentene?
48 timer etter det kirurgiske inngrepet ble blodproppene som ble dannet i hver enkelt mus veid og målt. De fant at størrelsen på blodproppene var betraktelig mindre hos mus som hadde fått slettet genet for Tbet eller interferon gamma sammenlignet med musene som ikke hadde noen genetiske endringer. Dette kan tyde på at interferon gamma spiller en rolle i dannelsen av blodpropp. Dette ble videre bekreftet ved å injisere et antistoff i villtypemus som binder til interferon gamma og dermed blokkerer virkningen til dette molekylet. Injiseringen av antistoffet førte til betraktelig færre blodpropper i disse musene.
Videre ble antallet celler i blodproppene sammenlignet for å se om andelen celler varierte og hadde innvirkning på dannelsen av blodpropp. Distribusjonen av celler var lik i alle musemodellene, og forskerne kunne avkrefte at interferon gamma spilte en rolle for rekruttering av immunceller. Det de derimot fant, var at andelen av NETs var mye høyere i villtypemus sammenlignet med de to andre musemodellene med slettede gener. Dette tyder på at interferon gamma stimulerer dannelsen av NETs. Da de igjen brukte et antistoff for å blokkere interferon gamma i villtypemus, kunne man også se at langt færre NETs ble dannet.
NK-celler er de cellene som i hovedsak produserer interferon gamma. Det ble derfor utført forsøk hvor de hemmet tilstedeværelsen av NK-celler i villtypemus, slik at man kunne se hva som skjedde ved fravær av disse cellene. Resultatet var at blodproppene som ble dannet var mye mindre i omfang, sammenlignet med villtypemus som fortsatt hadde NK-celler. De målte også nivået av interferon gamma i blodet til musene, hvor fravær av NK-celler førte til et veldig lavt nivå. Følgelig fant de også at NET-dannelsen var betraktelig lavere når NK-celler ikke var tilstede.
Siden villtypemus uten NK-celler viste lav blodproppdannelse, tok de forsøket et steg videre og injiserte friske NK-celler i villtypemus som manglet disse cellene. Disse villtypemusene som da fikk tilførsel av NK-celler viste økt dannelse av blodpropp og NETs sammenlignet med villtypemus som ikke hadde NK-celler. Villtypemus uten NK-celler fikk også injisert NK-celler med slettet gen for Tbet eller interferon gamma, men dannelsen av blodpropp og tilstedeværelsen av NETs forble lav i disse tilfellene. Ved å fjerne NK-celler og deretter tilføre dem igjen, kunne forskerne vise at det er en direkte link mellom NK-cellers tilstedeværelse og blodproppdannelse.
Sist, men ikke minst: Nøytrofile granulocytter ble isolert fra villtypemus og kultivert sammen med enten villtype NK-celler, eller NK-celler hvor genet for interferon gamma var slettet. Tilstedeværelsen av villtype NK-celler førte til betraktelig høyere NET-produksjon hos de nøytrofile granulocyttene sammenlignet med tilstedeværelsen av NK-celler uten interferon gamma produksjon.
Hvilken betydning har disse funnene?
Det som er interessant med denne studien er at man vet at NETs har flere ulike egenskaper som kan være med på å stimulere levring av blodet og dermed øke blodproppfaren. Her har det blitt vist at NETs påvirker dannelsen av blodpropp, hvor resultatet er en blodpropp av større omfang, samt at denne prosessen stimuleres av NK-celler som produserer interferon gamma. Vi vet at mennesker som er utsatt for blodpropp ofte har en større andel av aktive immunceller, og at det ofte er en kryssreaksjon mellom faktorer som stimulerer til dannelsen av blodpropp og aktivering av immunforsvaret. Nøytrofile granulocytter som produserer NETs kan derfor være en viktig medvirkende faktor til blodpropp hos enkeltindivider. Det er derfor ikke helt utenkelig at en del av framtidens behandling rettes mot demping av immunresponser som for eksempel ved å hindre aktivering av nøytrofile granulocytter og deres dannelse av NETS.
Referanse:
- Bertin, F.R., et al., Natural killer cells induce neutrophil extracellular trap formation in venous thrombosis. J Thromb Haemost, 2019. 17(2): p. 403-414.
